Αποτελεσματική μελέτη σύνθετων αλληλεπιδράσεων θεραπειών

Η νέα θεωρητική προσέγγιση του MIT

Οι ερευνητές του MIT έχουν αναπτύξει ένα νέο θεωρητικό πλαίσιο για τη μελέτη των μηχανισμών αλληλεπίδρασης θεραπειών. Η προσέγγιση αυτή επιτρέπει στους επιστήμονες να εκτιμούν αποτελεσματικά πώς οι συνδυασμοί θεραπειών θα επηρεάσουν μια ομάδα μονάδων, όπως κύτταρα, επιτρέποντας τη διεξαγωγή λιγότερων δαπανηρών πειραμάτων με ταυτόχρονη συλλογή πιο ακριβών δεδομένων.

Για παράδειγμα, για να μελετήσει πώς οι διασυνδεδεμένοι γονίδια επηρεάζουν την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων, ένας βιολόγος μπορεί να χρειαστεί να χρησιμοποιήσει συνδυασμούς θεραπειών για να στοχεύσει πολλαπλά γονίδια ταυτόχρονα. Ωστόσο, οι πιθανές συνδυασμοί μπορεί να είναι δισεκατομμύρια για κάθε γύρο του πειράματος, και η επιλογή ενός υποσυνόλου συνδυασμών μπορεί να προκαλέσει προκατάληψη στα δεδομένα που παράγει το πείραμα.

Αντικειμενικός σχεδιασμός πειραμάτων

Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές μεθόδους, το νέο πλαίσιο λαμβάνει υπόψη το σενάριο όπου ο χρήστης μπορεί να σχεδιάσει αντικειμενικά ένα πείραμα, αναθέτοντας όλες τις θεραπείες παράλληλα, και να ελέγξει το αποτέλεσμα προσαρμόζοντας το ρυθμό κάθε θεραπείας. Οι ερευνητές του MIT απέδειξαν θεωρητικά μια σχεδόν βέλτιστη στρατηγική σε αυτό το πλαίσιο και πραγματοποίησαν μια σειρά προσομοιώσεων για να τη δοκιμάσουν σε πειράματα πολλαπλών γύρων, ελαχιστοποιώντας το ποσοστό σφάλματος σε κάθε περίπτωση.

Αυτή η τεχνική θα μπορούσε στο μέλλον να βοηθήσει τους επιστήμονες να κατανοήσουν καλύτερα τους μηχανισμούς των ασθενειών και να αναπτύξουν νέα φάρμακα για τη θεραπεία του καρκίνου ή των γενετικών διαταραχών.

Η σημασία των συνδυαστικών παρεμβάσεων

Οι θεραπείες μπορούν να αλληλεπιδρούν μεταξύ τους με πολύπλοκους τρόπους. Για παράδειγμα, ένας επιστήμονας που προσπαθεί να προσδιορίσει αν ένα συγκεκριμένο γονίδιο συμβάλλει σε ένα σύμπτωμα ασθένειας μπορεί να χρειαστεί να στοχεύσει πολλαπλά γονίδια ταυτόχρονα για να μελετήσει τις επιδράσεις. Για να το επιτύχουν αυτό, οι επιστήμονες χρησιμοποιούν τις λεγόμενες συνδυαστικές παρεμβάσεις, όπου εφαρμόζουν πολλαπλές θεραπείες ταυτόχρονα στην ίδια ομάδα κυττάρων.

Οι συνδυαστικές παρεμβάσεις παρέχουν ένα υψηλού επιπέδου δίκτυο για το πώς διαφορετικά γονίδια αλληλεπιδρούν, προσφέροντας μια κατανόηση του πώς λειτουργεί ένα κύτταρο. Δεδομένου ότι τα γενετικά πειράματα είναι δαπανηρά και χρονοβόρα, ο επιστήμονας επιδιώκει να επιλέξει το καλύτερο υποσύνολο συνδυασμών θεραπειών για δοκιμή, κάτι που αποτελεί μεγάλη πρόκληση λόγω του τεράστιου αριθμού δυνατοτήτων.

Πιθανολογικό πλαίσιο και στρατηγική δοσολογίας

Οι ερευνητές του MIT προσέγγισαν αυτό το πρόβλημα διαφορετικά, εξετάζοντας ένα πιθανολογικό πλαίσιο. Αντί να επικεντρώνονται σε επιλεγμένο υποσύνολο, κάθε μονάδα λαμβάνει τυχαία συνδυασμούς θεραπειών με βάση τα επίπεδα δοσολογίας που καθορίζει ο χρήστης για κάθε θεραπεία. Ο χρήστης καθορίζει τα επίπεδα δοσολογίας βάσει του στόχου του πειράματος. Η πιθανολογική προσέγγιση παράγει λιγότερο προκατειλημμένα δεδομένα, καθώς δεν περιορίζει το πείραμα σε προκαθορισμένο υποσύνολο θεραπειών.

Τα επίπεδα δοσολογίας είναι σαν πιθανότητες, και κάθε κύτταρο λαμβάνει έναν τυχαίο συνδυασμό θεραπειών. Αν ο χρήστης ορίσει υψηλή δοσολογία, είναι πιο πιθανό τα περισσότερα κύτταρα να λάβουν αυτή τη θεραπεία. Ένα μικρότερο υποσύνολο κυττάρων θα λάβει τη θεραπεία αν η δοσολογία είναι χαμηλή.

Βελτιστοποίηση δοσολογιών και μείωση σφαλμάτων

Οι ερευνητές απέδειξαν ότι η θεωρητική τους προσέγγιση παράγει βέλτιστες δοσολογίες, ακόμη και όταν τα επίπεδα δοσολογίας επηρεάζονται από περιορισμένη διαθεσιμότητα θεραπειών ή όταν ο θόρυβος στα πειραματικά αποτελέσματα ποικίλει σε κάθε γύρο. Σε προσομοιώσεις, αυτή η νέα προσέγγιση είχε το χαμηλότερο ποσοστό σφάλματος όταν συγκρίνονταν τα εκτιμώμενα και πραγματικά αποτελέσματα πειραμάτων πολλαπλών γύρων, ξεπερνώντας δύο βασικές μεθόδους.

Στο μέλλον, οι ερευνητές θέλουν να ενισχύσουν το πειραματικό τους πλαίσιο για να λάβουν υπόψη την παρεμβολή μεταξύ μονάδων και το γεγονός ότι ορισμένες θεραπείες μπορούν να οδηγήσουν σε προκατάληψη επιλογής. Θα ήθελαν επίσης να εφαρμόσουν αυτή την τεχνική σε πραγματικό πειραματικό περιβάλλον.

Η έρευνα αυτή χρηματοδοτείται εν μέρει από το Πρόγραμμα Προχωρημένων Ευκαιριών Έρευνας για Προπτυχιακούς στο MIT, την Apple, τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, το Γραφείο Ναυτικής Έρευνας, το Υπουργείο Ενέργειας, το Κέντρο Eric και Wendy Schmidt στο Broad Institute και ένα Βραβείο Simons Investigator.