Νέα μοριακή στρατηγική για τη θεραπεία του συνδρόμου εύθραυστου Χ

Η πρόκληση του συνδρόμου εύθραυστου Χ

Το σύνδρομο εύθραυστου Χ αποτελεί την πιο συχνή γενετικά προκαλούμενη διαταραχή του αυτιστικού φάσματος, επηρεάζοντας χιλιάδες άτομα παγκοσμίως. Η έρευνα που διεξάγεται εδώ και πάνω από δύο δεκαετίες από νευροεπιστήμονες του MIT στο Picower Institute for Learning and Memory ανοίγει νέους δρόμους για τη θεραπεία αυτής της διαταραχής. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η ενίσχυση ενός νέου τύπου σηματοδότησης νευροδιαβιβαστών μπορεί να μειώσει τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου σε πειραματικά μοντέλα ποντικών.

Η σημασία των υποδοχέων NMDA

Η νέα προσέγγιση, όπως περιγράφεται στο περιοδικό Cell Reports, επικεντρώνεται σε ένα συγκεκριμένο μοριακό υπομονάδα των υποδοχέων NMDA. Αυτοί οι υποδοχείς παίζουν καθοριστικό ρόλο στη σύνθεση πρωτεϊνών από τους νευρώνες, ρυθμίζοντας τις συνδέσεις τους ή “συνάψεις” με άλλους νευρώνες στα κυκλώματα του εγκεφάλου. Στα ποντίκια με σύνδρομο εύθραυστου Χ, η αύξηση της δραστηριότητας αυτών των υποδοχέων οδήγησε σε αύξηση της μοριακής σηματοδότησης που καταστέλλει την υπερβολική σύνθεση πρωτεϊνών, με αποτέλεσμα σημαντικές βελτιώσεις.

Η προηγούμενη έρευνα και η νέα ανακάλυψη

Ο καθηγητής Mark Bear, επικεφαλής της έρευνας, σημειώνει ότι τα ευρήματα της μελέτης συνδέονται άριστα με προηγούμενες ανακαλύψεις. Το εργαστήριο του Bear έχει μελετήσει πώς οι νευρώνες προσαρμόζουν συνεχώς τις συνδέσεις τους, μια διαδικασία γνωστή ως “συναπτική πλαστικότητα”, η οποία θεωρείται ότι βρίσκεται στη βάση της ικανότητας του εγκεφάλου να προσαρμόζεται και να επεξεργάζεται μνήμες.

Η σύνδεση με άλλες διαταραχές

Το 2011, το εργαστήριο του Bear έδειξε ότι το σύνδρομο εύθραυστου Χ και η σκλήρυνση κατά πλάκας (Tsc) αντιπροσωπεύουν δύο άκρα ενός συνεχούς σύνθεσης πρωτεϊνών στους ίδιους νευρώνες. Στο σύνδρομο εύθραυστου Χ υπάρχει υπερβολική σύνθεση, ενώ στην Tsc υπάρχει έλλειψη. Όταν οι ερευνητές διασταύρωσαν ποντίκια με τα δύο σύνδρομα, οι απόγονοι ήταν υγιείς, καθώς οι μεταλλάξεις των δύο διαταραχών ουσιαστικά ακυρώθηκαν μεταξύ τους.

Η ανατομία των υποδοχέων NMDAR

Στη νέα μελέτη, η ομάδα του Bear και της Stephanie Barnes αποφάσισε να χρησιμοποιήσει την επίδραση της μη ιοντικής σηματοδότησης στη συρρίκνωση των δενδριτικών “αγκάθων” ως μέτρο για τη διερεύνηση του τρόπου με τον οποίο οι υποδοχείς NMDAR σηματοδοτούν τη σύνθεση πρωτεϊνών για τη συναπτική πλαστικότητα στους νευρώνες του ιππόκαμπου. Υπέθεσαν ότι η διχοτομία των ιοντικών και μη ιοντικών επιδράσεων μπορεί να προέρχεται από την παρουσία δύο διακριτών υπομονάδων των υποδοχέων NMDA: των “υπομονάδων” GluN2A και GluN2B.

Η σημασία της υπομονάδας GluN2B

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν γενετικές τροποποιήσεις για να εξαλείψουν κάθε μία από τις υπομονάδες. Διαπίστωσαν ότι η εξάλειψη της “2A” ή “2B” μπορούσε να εξαλείψει τη μακροχρόνια κατάθλιψη (LTD), αλλά μόνο η εξάλειψη της 2B επηρέαζε το μέγεθος των αγκαθών. Περαιτέρω πειράματα διευκρίνισαν ότι οι 2A και 2B είναι απαραίτητες για τη LTD, αλλά η συρρίκνωση των αγκαθών εξαρτάται αποκλειστικά από την υπομονάδα 2B.

Προοπτικές για τη θεραπεία του συνδρόμου εύθραυστου Χ

Η ενίσχυση της σηματοδότησης μέσω της υπομονάδας 2B μπορεί, όπως η εισαγωγή της μετάλλαξης που προκαλεί την Tsc, να αποκαταστήσει ορισμένες πτυχές του συνδρόμου εύθραυστου Χ. Όταν οι επιστήμονες αντικατέστησαν την υπομονάδα 2B σε ποντίκια με σύνδρομο εύθραυστου Χ, παρατήρησαν διόρθωση όχι μόνο της υπερβολικής σύνθεσης πρωτεϊνών, αλλά και της αλλοιωμένης συναπτικής πλαστικότητας και της αυξημένης ηλεκτρικής διεγερσιμότητας, που αποτελούν χαρακτηριστικά της νόσου.

Η χρήση του Glyx-13

Για να δουν αν μια θεραπεία που στοχεύει τους υποδοχείς NMDA μπορεί να είναι αποτελεσματική στο σύνδρομο εύθραυστου Χ, οι ερευνητές δοκίμασαν ένα πειραματικό φάρμακο που ονομάζεται Glyx-13. Αυτό το φάρμακο συνδέεται με την υπομονάδα 2B των υποδοχέων NMDA για να ενισχύσει τη σηματοδότηση. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι αυτή η θεραπεία μπορεί επίσης να ομαλοποιήσει τη σύνθεση πρωτεϊνών και να μειώσει τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από ήχους στα ποντίκια με σύνδρομο εύθραυστου Χ.

Μελλοντικές κατευθύνσεις

Ο Bear σημειώνει ότι δεν γνωρίζει ποιες είναι οι προοπτικές του Glyx-13 ως κλινικού φαρμάκου, αλλά τόνισε ότι υπάρχουν κάποια φάρμακα σε κλινική ανάπτυξη που στοχεύουν ειδικά την υπομονάδα 2B των υποδοχέων NMDA. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το FRAXA Foundation, το Picower Institute for Learning and Memory, το Freedom Together Foundation και το National Institutes of Health.